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Manifestazioni neurologiche in corso di Covid-19: come valutarle, come affrontarle

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di VINCENZA D'ONGHIA

La Covid-19, espressione clinica dell’infezione da virus SARS-CoV-2, si configura come una polmonite atipica con una storia naturale imprevedibile e complessa e manifestazioni cliniche da assenti o lievi a molto severe, fino a condurre alla morte del paziente. Tuttavia, nonostante l’attenzione e l’informazione siano orientate, e a ragione, sulla sintomatologia respiratoria, fanno parte del quadro clinico generale una serie di manifestazioni neurologiche, che coinvolgono sia il sistema nervoso centrale che quello periferico e che rappresentano una temibile complicanza per i sanitari che devono prendere in carico i pazienti, e un campo di indagine del tutto nuovo per gli specialisti in Neurologia che devono pianificare strategie terapeutiche e fornire il loro supporto alle equipe già multidisciplinari impegnate nella lotta alla malattia.

Non sono ancora disponibili dati sperimentali sufficienti su di un possibile neurotropismo di SARS-CoV-2, ma, considerandolo alla stregua degli altri coronavirus responsabili della SARS e della MERS, si presume che il suo bersaglio principale siano le cellule dell’epitelio respiratorio, cui aderisce attraverso il recettore ACE2 (recettore per l’enzima che converte l’angiotensina). Dal momento che i recettori ACE2 sono presenti anche a livello delle cellule gliali cerebrali e dei neuroni spinali, il virus potrebbe attaccare e danneggiare il tessuto nervoso direttamente. In secondo luogo, durante la fase viremica della malattia (presenza del virus nel torrente ematico), la distruzione della barriera ematoencefalica può permettere l’ingresso del virus a livello dell’encefalo. Un’ altra possibile via di ingresso del virus nel Sistema Nervoso Centrale potrebbe essere mediata dalle terminazioni nervose periferiche, attraverso il sistema sinaptico.  I meccanismi fisiopatologici con cui Covid-19 determina danno neurologico sono essenzialmente due: il danno cerebrale ipossico e il danno immunomediato. La polmonite severa può esitare in ipossia sistemica, determinata da fattori tra cui vasodilatazione periferica, ipercapnia, ipossia e metabolismo anaerobio con accumulo di composti tossici e conseguente edema cerebrale, una delle principali cause di danno neuronale. In secondo luogo, la “tempesta citochinica” cui si è più volte fatto riferimento in relazione a Covid-19, determina un incremento dei mediatori dell’infiammazione, attivazione di linfociti T, macrofagi e cellule endoteliali con innesco della cascata del complemento e della coagulazione, coagulazione intravascolare disseminata e scompenso multiorgano.

Passiamo dunque in rassegna le principali manifestazioni neurologiche osservate in corso di Covid-19. Uno studio europeo condotto su 417 pazienti con Covid-19 lieve o moderata, ha mostrato che circa l’86-88% dei soggetti presentava alterazioni del gusto e dell’olfatto, con una maggiore prevalenza nei giovani e nelle donne. I disturbi insorgevano precocemente rispetto agli altri sintomi e si risolvevano circa 2 settimane dopo la loro scomparsa. Molti virus respiratori, tra cui i rhinovirus, i virus parainfluenzali, il virus di Epstein-Barr ed altri coronavirus, determinano disturbi olfattivi motivati dall’infiammazione e dalla rinorrea. Tuttavia, nel caso di Covid-19, la patogenesi sembra legata al fatto che l’epitelio olfattivo sarebbe un sito di attiva replicazione di SARS-CoV-2 anche se non è ancora chiaro se l’infezione possa diffondersi a livello centrale attraverso il nervo olfattivo. Altra manifestazione comune nelle forme di Covid-19 lievi è la cefalea, anch’essa maggiormente presente nelle donne e nei giovani adulti e caratterizzata da molteplici presentazioni cliniche. In particolare, molto interesse desta la cefalea che insorge intorno al settimo giorno dall’esordio e determinata, probabilmente, dall’elevato livello di fattori infiammatori tipico di questa malattia.

Alterazione dello stato di coscienza e delirium, probabilmente risultato di un’encefalopatia tossica o “settica”, sono molto comuni in pazienti critici in seguito deceduti. Uno studio condotto su 58 pazienti con ARDS (sindrome da distress respiratorio acuto) ha mostrato che il 69% di essi presentava agitazione e il 33% dei dimessi una “sindrome disesecutiva” con disattenzione, disorientamento e movimenti poco organizzati in risposta ai comandi. L’elettroencefalogramma e la risonanza magnetica mostravano alterazioni aspecifiche e non è stato possibile stabilire se esse fossero determinate dall’encefalite legata all’infezione, dalle citochine o dai farmaci somministrati. Ciò implica anche una speciale cautela nel trattamento di queste manifestazioni nel corso di infezione da SARS-CoV-2. Ad esempio, se in questi pazienti l’agitazione ha dimostrato di rispondere in maniera soddisfacente alla somministrazione di benzodiazepine, d’altro canto, queste ultime devono essere utilizzate con grandi precauzioni laddove esista una condizione di scompenso respiratorio. Numerosi studi hanno evidenziato il verificarsi di eventi tromboembolici e di ictus ischemico nei soggetti con Covid-19 ma rimane ancora incerto il rapporto causa /effetto con l’infezione. I pazienti con malattia severa presentano un pattern coagulativo caratterizzato da elevati livelli di piastrine, fibrinogeno e D-dimero, forse a causa degli alti livelli di IL-6, un potente agente pro-infiammatorio, e, nel caso di pazienti di età inferiore ai 50 anni e senza comorbidità, un collegamento diretto tra l’infezione e le manifestazioni a carico dei grossi vasi merita di essere indagato. Tuttavia, l’esperienza italiana di Piacenza e Lucca, due provincie che, pur fortemente colpite dall’epidemia, non hanno rilevato un aumento di eventi ischemici maggiori, dimostra quanto ancora sia necessario fare chiarezza su questa possibile associazione. Analogamente, ulteriori studi sono necessari per chiarire il rapporto tra SARS-Co-2 e emorragie cerebrali, convulsioni, stato di male epilettico, mioclonie, mieliti, convulsioni, sindrome maligna da neurolettici e meningoencefalite, osservati in questi mesi sporadicamente in pazienti Covid-19. Uno studio europeo su pazienti con Covid-19 lieve/moderata ha rilevato una prevalenza di dolori muscolari del 63% mentre studi cinesi hanno evidenziato una maggiore presenza di “danno muscolare”, ossia dolore accompagnato da un rialzo dei livelli serici dell’enzima creatina fosfochinasi (CK), in pazienti critici piuttosto che in soggetti con malattia lieve. Non è esclusa la possibilità che SARS-CoV-2 possa determinare una miosite virale mentre i pazienti in condizioni gravi possono sviluppare una marcata astenia da atrofia delle fibre muscolari o miopatie. Sono infine stati riferiti sporadici casi di poliradicolonevrite, polinevrite e Sindrome di Guillain-Barré. Quest’ultima è stata descritta in cinque soggetti con Covid-19 in Italia settentrionale che presentavano debolezza degli arti inferiori, parestesie, diplegia facciale, atassia, disturbi del sensorio, tetraparesi flaccida o tetraplegia a 5-10 giorni dall’esordio delle manifestazioni cliniche dell’infezione, un quadro clinico trattato con esito positivo secondo i normali protocolli delle polineuropatie autoimmuni post-infettive.

La pandemia da Covid-19 ha senz’altro modificato la pratica clinica anche in ambito neurologico. I pazienti affetti da malattie neurodegenerative, malattie neuromuscolari e neuropatie autoimmuni (Parkinson, demenze, myastenia gravis, sclerosi multipla, neuromielite ottica), oltre ad essere maggiormente a rischio per le complicanze dell’infezione, devono essere protetti dalle potenziali fonti di contagio e monitorati con grande attenzione, tenendo conto delle interazioni tra le terapie croniche cui sono sottoposti e i farmaci utilizzati per combattere il virus. Per concludere, i neurologi dovranno d’ora in poi essere coinvolti i prima linea nel follow-up dei pazienti con Covid-19 anche per valutare la comparsa di conseguenze a lungo termine ed essere preparati, almeno fino allo sviluppo di un vaccino, ad affrontare quotidianamente la diagnosi e il trattamento di manifestazioni di loro competenza all’interno del quadro clinico dell’infezione.


Immagine I: Rappresentazione schematica delle manifestazioni neurologiche di Covid-19 (foto da Appl. Sci. 2020, 10(10), 3641)

Bibliografia

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