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Il trattamento farmacologico di Covid-19 tra certezze e ipotesi

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di VINCENZA D'ONGHIA

La pandemia da Covid-19, rappresenta la più grave emergenza di salute pubblica dall’epidemia di Influenza Spagnola risalente ormai a più di un secolo fa.

 

 

Dovendo affrontare un agente patogeno sconosciuto, è naturale che, sin dall’osservazione dei primi casi in Cina, siano stati sperimentati numerosi trattamenti al fine di individuare il più efficace per combattere la malattia, in una discreta percentuale di casi, piuttosto severa. Sebbene in numerosi Paesi, tra cui il nostro, si stia assistendo ad una battuta d’arresto nei contagi e, di conseguenza, nelle ospedalizzazioni e nei decessi, preoccupa la possibilità di una nuova ondata dell’epidemia nei mesi autunnali ed invernali. Nel contempo, il protrarsi dei tempi per la messa a punto di un vaccino, impone di ottimizzare le opzioni terapeutiche per non affrontare impreparati un nuovo sensibile incremento di casi. A che punto siamo quindi con la sperimentazione dei vari presidi farmacologici e terapeutici? Quali sembrano i più promettenti sulla base delle osservazioni degli ultimi mesi? Passiamo quindi in rassegna le sperimentazioni più importanti e discusse.

La clorochina e il suo derivato, l’idrossiclorochina, tradizionalmente impiegati come antimalarici, hanno mostrato azione antivirale nei confronti di virus a RNA come Zika, SARS-CoV e MERS- CoV (due coronavirus vicini all’agente patogeno di Covid-19), grazie alla capacità di inibirne la replicazione, accumulandosi nei lisosomi, elevandone il pH e impedendone così la fusione con gli endosomi, passaggio cruciale per il rilascio del materiale virale nello spazio intracellulare e la conseguente infezione. Inoltre queste molecole, attraverso un meccanismo biochimico definito glicosilazione delle proteine di superficie, impediscono il legame del virus con il recettore per ACE2 sulle cellule dell’apparato respiratorio e regolano l’espressione delle citochine pro-infiammatorie responsabili delle forme più aggressive di Covid-19, azione immunomodulatoria che ne ha giustificato l’utilizzo in malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide. Tuttavia, nonostante un’iniziale entusiasmo motivato dall’osservazione di un’inibizione, da parte del trattamento, dell’aggravamento delle polmoniti da SARS-CoV-2 e di una risoluzione più rapida del quadro clinico con negativizzazione dei tamponi, alcuni studi, tra cui uno brasiliano ed uno francese, hanno evidenziato la comparsa di un disturbo del ritmo cardiaco, l’allungamento del tratto Q-T,  rispettivamente nel 25%  e nel 9,5% dei casi trattati, senza significativi vantaggi dal punto di vista clinico rispetto ai soggetti non trattati. Confidando in una maggiore chiarezza che potrebbe essere fornita dai trial clinici in corso in vari Paesi tra cui Italia e Stati Uniti, il 29 maggio 2020, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha sospeso l’autorizzazione del trattamento  di Covid-19 con idrossiclorochina,  sia in ambito ospedaliero che domiciliare, al di fuori di protocolli sperimentali.

Il remdesivir, un farmaco antivirale che, sin dal 2016, ha mostrato attività in vitro nei confronti del virus Ebola e di Paramyxovirus, Pneumovirus, SARS-CoV e MERS-CoV, sarebbe in grado, sempre in vitro, di inibire un enzima di SARS-CoV-2, una RNA-polimerasi RNA-dipendente, competendo con l’ATP (maggiore fonte di energia in natura) per l’inserimento nella nascente catena dell’RNA virale, interrompendone così la trascrizione e bloccandone la replicazione. Il farmaco è stato sperimentato nel gennaio 2020 sui primi pazienti con Covid-19 a Washington con un rapido miglioramento delle condizioni e negativizzazione dei tamponi. Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine in aprile e condotto su 61 pazienti in USA, Canada, Europa e Giappone, ha riportato significativi miglioramenti nella necessità di ossigenoterapia nel 68% dei soggetti trattati con remdesivir per 10 giorni (200 mg e.v. in prima giornata e 100 kg/die nei successivi 9 giorni). Meno chiari sono invece i risultati ottenuti con l’impiego del favipinavir, un analogo purinico degli acidi nucleici che inibisce selettivamente l’enzima RNA-polimerasi RNA-dipendente ed è stato approvato in Giappone per il trattamento dell’influenza. I dati in vitro disponibili non sono sufficienti e un trial clinico non ha rilevato differenze significative nell’outcome rispetto ai pazienti trattati con un altro farmaco, se non una più marcata, ma sempre lieve, attenuazione di febbre e della tosse. Altrettanto discordanti sono i dati ottenuti dalla sperimentazione della combinazione di antivirali lopinavir/ritonavir, utilizzata, anche in associazione con altri farmaci, per trattare adulti e adolescenti HIV-positivi, su pazienti affetti da Covid-19 severa che, in alcuni trial, non sembrano aver tratto alcun beneficio significativo dalla somministrazione delle due molecole.

Un discorso a parte merita il tanto discusso tocilizumab, il cui utilizzo si basa sul razionale che i pazienti affetti da Covid-19 in stadio severo/critico, presentano un’imponente reazione infiammatoria con elevati valori plasmatici di fattori, detti citochine, come le interleuchine -6, -2,-7,-10 e TNF, la cui neutralizzazione potrebbe migliorare sensibilmente la prognosi. Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale anti-recettore per l’interleuchina 6 che inibisce la citochina ed è usato in varie patologie reumatologiche come l’artrite reumatoide, l’artrite giovanile idiopatica, la malattia di Castleman, l’arterite a cellule giganti e la sindrome da rilascio di citochine. I dati raccolti nel corso di varie sperimentazioni cliniche hanno mostrato aspetti incoraggianti e promettenti anche se sono in corso numerosi trial per confermarne la validità.  Un caso molto interessante, riportato sul New England Journal of Medicine nel marzo 2020, si riferisce ad una donna di 57 anni affetta da sclerosi sistemica, malattia interstiziale polmonare, diabete di tipo 2 e obesità di I grado, già in trattamento con il farmaco, che avrebbe sviluppato, in virtù di ciò, una forma molto più lieve di Covid-19. Significativo anche il caso di un paziente sessantenne di Wuhan affetto da mieloma multiplo e ricoverato per Covid-19 severa, le cui condizioni sono sensibilmente migliorate dopo la somministrazione di tocilizumab al nono giorno di ricovero.

Al momento, nonostante i numerosi studi in corso e l’elevato numero di pubblicazioni sull’argomento, non esiste ancora un trattamento di comprovata efficacia per Covid-19, in quanto l’utilizzo dei farmaci sperimentati si basa prevalentemente su osservazioni in vitro o esperienze cliniche precedenti su altre malattie da coronavirus. La necessità di individuare un agente terapeutico in breve tempo rende ragione dei molti momenti di entusiasmo di fronte ad alcuni risultati, spesso deludenti in un secondo tempo, ma solo i trial clinici ancora in corso, condotti secondo scrupolosi protocolli scientifici, saranno in grado finalmente di confermare o smentire quanto finora osservato.


Immagine I: Schematizzazione del meccanismo d’azione del tocilizumab, uno dei trattamenti farmacologici che sembra aver dato risultati più promettenti nella lotta a Covid-19

Bibliografia

  1. 1. Esposito S. et al, Update on treatment of COVID-19: ongoing studies between promising and disappointing results, Infez Med 2020 Ahead of print Jun 1;28(2):198-211
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  3. Toniati P. et al, Tocilizumab for the treatment of severe Covid-19, pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure:a single center study of 100 patients in Brescia, Italy, Autoimmun Rev. 2020 Jul; 19(7):102568
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