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Le vaccinazioni: piccola storia della Speranza

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di VINCENZA D'ONGHIA

La vaccinazione contro Covid-19, espressione clinica dell’infezione da nuovo coronavirus SARS-CoV-2, è forse la conquista della scienza più attesa nella storia dell’umanità. Il mesto transito dei camion militari carichi delle salme di chi non ha superato la malattia, la solitudine delle terapie intensive, la battaglia del personale sanitario, il silenzio, le città deserte, lo spettro della povertà, la disperazione di chi ha visto sfumare progetti di vita e anche il solo non potersi toccare, nascosti dalle mascherine, contribuiscono a identificare questo strumento di profilassi ormai vecchio di tre secoli, con la fine di un incubo, il ritorno ad una normalità che rappresenta una rinascita per ogni angolo del mondo. Al di là di ogni polemica e del diffondersi di movimenti No-Vax, è doveroso ripercorrere brevemente la storia delle vaccinazioni, un presidio che spesso diamo ormai per scontato ma che ha rivoluzionato la storia del genere umano, debellando malattie per secoli considerate incurabili, falciando drasticamente la mortalità infantile e allungando sensibilmente l’aspettativa di vita.

La possibilità di “attenuare” infezioni virulente è divenuta realtà con lentezza nel corso dei secoli. L’idea del medico inglese Edward Jenner di utilizzare un poxvirus animale, probabilmente originato dal cavallo, per prevenire il vaiolo, si basava sull’ipotesi che un agente virulento per gli animali potrebbe essere attenuato nell’uomo, teoria alla base dello sviluppo del bacillo di Calmette e Guérin, un microrganismo attenuato di origine bovina utilizzato come vaccino contro la tubercolosi e sperimentato sull’uomo per la prima volta nel 1921. Furono tuttavia Louis Pasteur ed i suoi colleghi a strutturare scientificamente il concetto di attenuazione e dimostrarne l’utilità, prima con la Pasteurella multocida, responsabile di una malattia diarroica nei polli, e, successivamente, con l’antrace negli ovini per arrivare alla rabbia nell’animale e nell’uomo. I loro primi approcci coinvolgevano l’esposizione all’ossigeno o al calore, entrambi coinvolti nello sviluppo nel vaccino antirabico ma la svolta si ebbe con la tecnica della coltivazione seriale del patogeno in vitro o in un ospite non abituale, sperimentata per il vaccino antitubercolare da Albert Calmette e  Camille Guérin tra il 1908 e il 1921, attraverso 230 passaggi in un terreno artificiale costituito da bile, glicerina e patata per ottenere un ceppo attenuato in grado di proteggere dalla tubercolosi umana. Nel corso del XX secolo, Sellards e Laigret e Theiler e Smith attenuarono il terribile virus della febbre gialla attraverso passaggi seriali nei tessuti embrionali rispettivamente di topo e di pollo. Un ulteriore passo avanti si ebbe con la scoperta che le cellule potevano essere coltivate in vitro, quindi in un mezzo sterile, e utilizzate come substrato per la crescita di numerosi virus, tra cui quello della poliomielite e del morbillo. Il passaggio in colture cellulari conduce ad un adattamento della crescita in un mezzo differente, capacità maggiormente sviluppata nei mutanti che hanno perso o modificato i geni che ne permettono l’infezione e la diffusione nell’organismo umano. Tale metodo fu immediatamente adottato dai produttori di vaccini con il risultato della nascita del vaccino contro la poliomielite di Albert Sabin (1962) nonché di quelli diretti contro morbillo, rosolia, parotite e varicella.  Alla fine del XIX secolo risale, invece, la scoperta che l’immunogenicità di alcuni batteri rimaneva conservata anche dopo uccisione con calore o agenti chimici. I primi vaccini inattivati furono così prodotti contemporaneamente da Salomon e Smith negli Stati Uniti e da Roux e Chamberland dell’Istituto Pasteur in Francia e la tecnica fu applicata inizialmente agli agenti patogeni del tifo, della peste e del colera. Seguirono il vaccino contro la pertosse inattivato con formalina, sperimentato per la prima volta dal medico danese Thorvald Madsen nel 1925, e il vaccino contro la difterite, i cui pionieri furono Glenny e Hopkins che resero meno virulenta la tossina difterica trattandola con formalina nel 1923, e Ramon che, successivamente, dimostrò che era possibile inattivare la tossicità di quelle molecole pur mantenendone la capacità di indurre la produzione di anticorpi anti-tossina. Nel XX secolo l’inattivazione è stata applicata anche ai virus: sono nati così i vaccini inattivati contro l’influenza, il vaccino iniettabile contro la poliomielite di Jonas Salk nel 1954, il vaccino di Provost contro l’epatite A e i vaccini contro l’encefalite giapponese e la meningoencefalite da zecche.

Sin dai primi studi batteriologici era stato osservato che molti patogeni erano circondati da una capsula polisaccaridica (composta da derivati di glucosio, fruttosio o da acido ialuronico) contro cui potevano agire degli anticorpi, principio alla base dell’elaborazione del vaccino contro il Meningococco di Artenstein, in grado di contenere le epidemie tra le reclute militari, del vaccino anti-Pneumococco, frutto della combinazione di polisaccaridi multipli derivanti da diversi sierotipi batterici, e del vaccino anti- Haemophilus Influenzae di tipo B. I vaccini polisaccaridici, però, generavano anticorpi sierici che prevenivano la batteriemia e la sepsi nell’adulto ma erano inefficaci nella prima infanzia, in quanto i bambini non sono in grado di montare una risposta immunologica basata sui linfociti B in risposta al solo polisaccaride, ostacolo superato in seguito coniugando quest’ultimo a delle proteine che permettevano ai linfociti T di rafforzare la risposta, prevenendo inoltre il trasporto rinofaringeo dei principali patogeni dell’infanzia e conducendo verso l’immunità di gregge. L’utilità della coniugazione delle proteine ai polisaccaridi era già stata dimostrata da Avery e Goebel nel 1929 ma solo con il vaccino contro H. Influenzae, la tecnica trovò applicazione pratica.  Molti vaccini si compongono anche di proteine parzialmente o totalmente purificate, come l’emoagglutinina, dei virus influenzali utilizzata come antigene, da una a cinque proteine del bacillo che causa la pertosse del vaccino giapponese di Sato del 1981 cui sono seguiti altri trial fino agli anni’90, e le proteine del virus dell’antrace, sviluppato nei primi anni’60 per l’esercito statunitense, e del virus della rabbia perfezionato negli anni ’70.

La scoperta che alcuni virus a RNA possiedono genomi segmentati che possono essere manipolati come i cromosomi degli eucarioti, ha consentito lo sviluppo di tecniche che permettono di isolare virus con segmenti di RNA provenienti da due virus diversi. Questa tecnica, nota come ricombinazione genica, è stata alla base dello sviluppo dei vaccini antinfluenzali vivo e inattivato, utilizzando i segmenti codificanti l’emoagglutinina e la neuroaminidasi, e di uno dei due vaccini anti-Rotavirus, in cui venivano ricombinati segmenti genici da un virus bovino e virus umani. Sicuramente una grande rivoluzione è stata determinata alla fine del XX secolo dall’introduzione delle tecniche di Ingegneria Genetica, il cui primo prodotto, dopo un tentativo ad opera di Hilleman, fu il vaccino contro l’epatite B di Pablo Valenzuela del 1986, ottenuto posizionando la sequenza genica codificante per l’antigene proteico S in cellule di lievito ottenendone così ingenti quantità. L’ingegneria genetica si serve di lieviti, cellule animali e cellule di insetti per produrre antigeni in coltura con cui costituire vaccini e ad essa si devono i vaccini somministrati per via orale Ty21a anti-tifo e CVD103HgR anti-colera e il tanto atteso vaccino anti-Papilloma Virus che ha segnato una svolta nell’oncologia ginecologica. Recentemente, è stato messo a punto un nuovo vaccino anti-meningococco B, consistente in quattro proteine che inducono anticorpi battericidi insieme ad una vescicola della membrana esterna del microrganismo, attraverso quella che è ritenuta la nuova frontiera della vaccinologia, ossia la reverse vaccinology, di cui è stato pioniere alla fine dagli anni ’90 lo scienziato senese Rino Rappuoli e che si basa sulla selezione di proteine che inducono risposte immunitarie protettive a seguito dell’analisi genomica del microrganismo.

Lo sviluppo di nuovi vaccini rappresenta un caposaldo della ricerca scientifica e farmaceutica e compie ogni giorno nuovi passi verso la sconfitta delle malattie infettive. Sono in studio nuovi adiuvanti per potenziare la risposta immunologica e rimangono da risolvere molti problemi quali l’immaturità o il ritardo della risposta immune rispettivamente nel giovane e nell’anziano, l’induzione della risposta a livello delle mucose con antigeni non viventi, il prolungamento della memoria immunologica e quanto la variabilità genetica possa incidere sulla sicurezza ed efficacia di un vaccino. I vaccini del futuro saranno sicuramente più complessi e presenteranno caratteristiche diverse rispetto a quelli del passato ma dobbiamo sicuramente molto a quei pionieri che da tre secoli, sfidando pregiudizi e diffidenze con estremo coraggio e costo di enormi sacrifici, hanno contribuito alla scomparsa di temibili malattie o a ridurne drasticamente l’incidenza e la mortalità.

Immagine I: Una stampa inglese ci mostra Edward Jenner mentre inietta una dose del suo vaccino antivaioloso nel braccio del figlioletto

Bibliografia

  1. Plotkin S., History of vaccination, PNAS | August 26, 2014 | vol. 111 | no. 34 | 12287
  2. Rappuoli R et al., Reverse vaccinology 2.0: Human immunology instructs vaccine antigen design, J Exp Med. 2016 Apr 4;213(4): 469-81.doi: 10.1084/jem.20151960