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A che punto siamo nello sviluppo del vaccino contro Covid-19?

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di VINCENZA D'ONGHIA

Lo sviluppo di un vaccino in grado di combattere l’infezione da SARS-CoV-2, agente patogeno responsabile di Covid-19, rappresenta il più importante traguardo scientifico degli ultimi decenni.

Sviluppare e mettere in produzione su larga scala un vaccino durante una pandemia rappresenta una vera sfida, soprattutto perché devono essere svolte contemporaneamente e con una coordinazione perfetta una serie di attività che vengono completate dopo processi sequenziali lunghi decenni comprendenti una fase pre-clinica, la sperimentazione clinica, la pianificazione della produzione e la distribuzione del prodotto farmaceutico. Un ritardo nel corso di un’ondata epidemica può significare una considerevole perdita di vite umane, come avvenuto nel caso delle epidemie di Ebola in Africa Occidentale nel 2013/2014, che uccise 11.000 persone, e di SARS del 2003, che terminarono prima del completamento della sperimentazione dei rispettivi vaccini. Prima di entrare nel dettaglio, a proposito delle caratteristiche dei vaccini contro Covid-19 in corso di sperimentazione, è doveroso aprire una breve parentesi sulla struttura dei Coronavirus e sulla storia dei vaccini diretti contro essi. I Coronavirus possiedono un pesante genoma a filamento singolo di RNA inserito in un nucleocapside elicoidale ed un envelope (involucro) costituito da proteine della matrice, proteine dell’envelope e proteine Spike (S), contenenti il dominio recettoriale responsabile del legame con l’enzima ACE2 e del conseguente ingresso nella cellula, e in grado di innescare una risposta anticorpale configurandosi come il principale bersaglio antigenico per lo sviluppo di un vaccino. Ci sono già state oggettive difficoltà nello sviluppo di vaccini nei confronti dei Coronavirus emerse sui modelli animali, tra cui la mancata efficacia nel prevenire l’infezione e l’insorgenza di un’importante polmonite eosinofila. Inoltre, come nell’infezione naturale, non vi è certezza di immunità a lungo termine e permane la possibilità di reinfezione.

I vaccini per uso umano sono in genere virus vivi attenuati (morbillo, rosolia), virus inattivati (poliomielite), vaccini coniugati proteici e polisaccaridici (pertosse, epatite B, meningococco, pneumococco) e a particelle virali. Nel corso dell’ultima decade, inoltre, sono state sviluppate nuove tecnologie che hanno aperto la strada a vaccini composti da RNA o DNA, vettori virali e proteine ricombinanti. La tecnologia che utilizza vettori virali si basa sul principio che uno o più geni che codificano per un bersaglio antigenico, possono essere trasportati da un virus non correlato e appositamente modificato in grado (vivo attenuato) o meno di replicarsi. Nel caso di HIV, Ebola, Zika ed altri virus, vettori virali come Adenovirus, Alphavirus, Poxvirus, ed Herpesvirus hanno dimostrato di innescare l’immunità cellulare ed umorale ma il loro utilizzo in un contesto pandemico può essere limitato dai lunghi tempi di produzione, principalmente dovuti alla necessità di laboratori di livello 2 di sicurezza, e dalla possibilità di una preesistente immunità del ricevente nei confronti del vettore virale, fattore che diminuirebbe l’efficacia del vaccino. I vaccini composti da acidi nucleici, invece, utilizzano frammenti di DNA, RNA, RNA messaggero e repliconi virali che codificano per un antigene, innescando una risposta immunitaria umorale o cellulare in risposta alla sintesi proteica cui l’acido nucleico da inizio una volta inserito nella cellula, proprio come avviene in un’infezione naturale. I vantaggi comprendono la facilità di manipolazione dell’antigene e la rapidità di produzione in quanto l’elaborazione può essere completamente sintetica, mentre lo svantaggio principale è la fragilità degli acidi nucleici, in particolare dell’RNA messaggero, che richiedono un delicato processo di trasporto e stoccaggio. Al 1mo giugno 2020, secondo l’OMS, i vaccini in studio per Covid-19 erano 124, di cui 10 erano in fase 1, fase 1-2 o fase 2 con sperimentazione clinica su adulti sani, per la maggior parte di età compresa tra i 18 e i 50-60 anni. Alcune sperimentazioni comprendevano soggetti in età pediatrica con età minima di 3 e 6 anni, anziani fino a 85 anni e i cosiddetti “grandi anziani” fino a 99 anni. Negli Stati Uniti è in corso di sperimentazione un vaccino che, oltre alla proteina S, esprime anche la proteina emagglutinina del virus influenzale, conferendo così immunità per entrambe le infezioni. Il vaccino, inoltre, verrebbe somministrato per via nasale, simulando la via naturale dell’infezione. Un altro aspetto importante nello sviluppo di un vaccino per Covid-19 riguarda l’individuazione degli adiuvanti più idonei da aggiungere alla formulazione. Gli adiuvanti possono guidare la risposta immunologica in differenti direzioni modulando, ad esempio, il rapporto tra linfociti Th1 e Th2, generando cellule di memoria e alterando l’affinità della risposta stessa. Dal momento, però, che la risposta immunologica varia a seconda dell’età, possono essere prese in considerazione differenti strategie vaccinali per ogni fascia d’età, con particolare riferimento agli anziani, principali vittime delle forme più severe di Covid-19.

Secondo le norme imposte dalla Food and Drug Administration e dall’OMS, un vaccino deve passare attraverso almeno tre fasi di sperimentazione clinica controllata per poterne accertare l’efficacia e la sicurezza, un processo che richiede anni e sembra incompatibile con l’urgenza dettata da una pandemia che sta bloccando l’economia mondiale.  La sperimentazione dei vaccini si basa su modelli animali che devono presentare un decorso della malattia simile a quello che ha luogo nell’uomo e, nel caso di SARS-CoV-2, la differenza nei recettori ACE2 tra topo e uomo, ha richiesto la creazione di due modelli animali, topi geneticamente modificati e primati, la cui distribuzione nei laboratori di tutto il mondo è estremamente difficoltosa.  Un modello animale valido, sia per quanto riguarda le lesioni polmonari che la risposta immunologica e anticorpale, si è dimostrato il Criceto Siriano, ma la produzione di un vaccino, in ogni caso, non può prescindere dalla sperimentazione sull’uomo. Un altro fattore di cui è assolutamente necessario tenere conto, è il fenomeno del potenziamento anticorpo-dipendente attraverso il quale il legame tra virus e anticorpi non neutralizzanti ne migliora l’ingresso nelle cellule ospiti e talvolta ne agevola la replicazione. Infine, il genoma virale è suscettibile a mutazioni antigeniche nel passaggio da una popolazione all’altra, anche in base alla densità della stessa o a particolari condizioni geografiche. Uno studio su 7500 pazienti che hanno contratto l’infezione da SARS-CoV-2 ha già individuato 198 mutazioni spontanee che possono orientare alla comprensione dell’evoluzione del virus nell’ospite umano e dare origine a diversi sottotipi in grado di sfuggire al sistema immunitario anche dopo la somministrazione di un vaccino.

È stato stimato che, affinché possa essere raggiunta l’immunità di gregge nei confronti di SARS-CoV-2, è necessario che almeno il 60-70% di una popolazione sia immunizzato nei confronti del virus.  La modalità più sicura ed efficace per prevenire Covid-19 si profila dunque l’immunizzazione della maggior parte della popolazione mondiale con un vaccino che venga prodotto in tempi brevi, su larga scala e a costi contenuti, e che possa essere trasportato in sicurezza e agevolmente in qualunque parte del mondo.  Nei primati, l’immunità conferita dall’infezione primaria sembra proteggere da nuove infezioni ma non si hanno certezze su quanto duri la memoria immunologica e se quest’ultima possa essere a lungo termine dopo la vaccinazione, in quanto, dopo la SARS, il virus più vicino a quello che ha causato l’attuale pandemia, le IgG e gli anticorpi neutralizzanti continuano ad essere individuati nell’ospite solo per 1-3 anni, implicando che l’eventuale immunità conferita da un vaccino possa essere a breve termine e possano essere necessari dei periodici richiami. La rapidità con cui vengono avviate le fasi pre-cliniche e cliniche di sperimentazione di vaccini contro Covid-19 da così numerosi gruppi di ricerca nel mondo è sicuramente incoraggiante ma, nonostante gli sforzi e il fatto che la pandemia abbia reso più flessibili i regolamenti per la diffusione e la commercializzazione a livello globale dei vaccini, non sarà possibile vedere un risultato concreto prima della metà del 2021. Ciò enfatizza l’importanza dell’adozione di misure di salute pubblica quali il distanziamento fisico, la diagnosi precoce, il tracciamento dei contatti e l’autoisolamento come unici strumenti certi per limitare il contagio.  Una priorità universale è inoltre l’individuazione di meccanismi di finanziamento a livello internazionale per sostenere lo sviluppo, la produzione e il rifornimento di vaccini contro il coronavirus. Infine, questa pandemia dovrebbe servire da riferimento alla comunità scientifica non solo per individuare tempestivamente lo scoppio di un’epidemia ma anche per rendere più difficile il passaggio di nuovi virus ai mammiferi, prendendo in considerazione la possibilità di un vaccino contro più specie di coronavirus, ipotesi scientificamente plausibile se vengono messe a disposizione risorse sufficienti in un tempo utile, al fine di salvare milioni di vite umane.

Immagine I: Giovani scienziati al lavoro in un laboratorio in cui vengono sviluppati nuovi vaccini

Bibliografia

  1. Koirala A et al., Vaccines for COVID-19: The current state of play, Paediatric Respiratory Reviews 35 (2020) 43–49
  2. 2. Kaur SP et al., COVID-19 Vaccine: A comprehensive status report, Virus Research 288 (2020) 198114
  3. Lv H et al., COVID-19 vaccines: knowing the unknown, Eur J Immunol. 2020 July; 50(7): 939–943. doi:10.1002/eji.202048663